فرانک هنوز سرگرم مبارزه با جنایتکاران و باندهای خلافکار است. اکنون او باید با بزرگترین دشمنش مبارزه کند، کسی که نام جیگسا را برای خود انتخاب کرده و با تشکیل یک سازمان جنایتکار قدرت زیادی پیدا کرده است...
فرانک کسل زندگی خوب و آرامی در کنار خانواده اش دارد ولی یک گروه تبهکار خانواده او را به قتل می رساندد و او هم تصمیم به انتقام می گیرد.
ماجرای فیلم ادامه قسمت اول (Night at the Museum 2006) است که حول و هوش اتفاقاتی است که در موزه اسمیتسونیان واشنگتن رخ میدهد .(بن استیلر) که بعد ازاتفاقات داستان اول از شهر خارج شده بعد از گذشت چند وقت به شهر بر میگرده و متوجه میشه که موزه قبلی تعطیل شده و تمام اشیاء عتیقه این موزه به موزه جدیدی در واشنگتن انتقال پیدا کرده . شخصیتهای جدید این قسمت ماجراهای جالب و خنده داری رو رقم میزنن که هر بیننده ای رو به خودش جلب میکنه …
خون آشام ها در تلاش هستند تا اف.بی.آی را متعاقد کنند که بليد باعث کشته شدن بيش از هزاران انسان شده است تا از اين طريق او را بی اعتبار سازند. ماموران اف.بی.آی محل اقامت بليد را محاصره می کنند اما او با کمک دو نفر از اعضای گروه شکارچيان شب به اسم هانيبال کينگ و ابيگيل ويسلر از مهلکه نجات می یابد. بليد سپس از طريق ايندو نفر در می يابد خون آشام ها در پی يافتن دراکولای افسانه ای هستند تا از طريق او ويروس خون آشامی را در سرتاسر جهان منتشر کنند...
تحول عجيبي در نسل خون آشامان رخ داده است: ریپر خون آشامي که داراي داراي خاصيت خون آشامي سيري ناپذير است و بر خلاف خون آشامان با گلوله از بين نمي رود. طعمه هاي ریپر هم انسانها و هم خون آشامان هستند و قربانيهاي او خودشان بصورت ریپر در مي آيند. جمعيت آنها به سرعت افزایش مي يابد، اين امر موجوديت خون آشامان را تهديد مي کند زيرا بزودي انسان کافي براي تامين خون مورد نياز آنها وجود نخواهد داشت. بلید و يک دانشمند اسلحه سازي با نام اسکاد بطور عجيبي توسط شوراي خون آشامان فراخواني مي شوند...
چون مادر «بلید» در زمان بارداري توسط يک خون آشام زخمي شده، بلید که يک نيمه انسان - نيمه خون آشام است، داراي تمام خصوصيات خوب خون آشامان بهمراه بهترين مهارتهاي انساني مي باشد. بلید به شکار خون آشامان می پردازد تا انتقام مادرش را بگيرد. خون آشامان که تصميم دارند بزودي به تمام سازمانهاي مهم انسانها نفوذ کنند، به بلید نياز دارند زيرا او داراي خون ويژه اي است...
زندانی روس، «بویکا» قهرمان سابق مسابقات بوکس زندان، با وجود مصدومیت زانو اش که در قسمت قبلی این فیلم ایجاد شد، دوباره به مسابقات باز میگردد...
وقتي «جيمز چمبرز» (رامس)، قهرمان سنگين وزن بوکس که به خاطر اذيت و آزار مردم متهم و محکوم شده، وارد زندان مي شود، «هاچن» (اسنايپس) که قهرمان محفل غير رسمي بوکسورهاي زندان به شمار مي آيد، در وجود او رقيبي سرسخت مي بيند...
زمانی که مشخص می شود سازمان IMF مسوول انفجار در کرملین بوده است، تصمیم گرفته می شود تا این سازمان برای همیشه تعطیل شود، اما «اتان هانت» و گروه جدیدش براي اثبات بي گناهي و پاك كردن نام سازمان خود از این اتهام، بر خلاف دستورات مقامات بالاتر وارد عملیاتی می شوند و...
«ایتان هانت» باید با یک دلال اسلحه روانی و خطرناک رو در رو شود، در حالی که مجبور است هویت‌اش را مخفی نگه دارد.